AI4S实战派：AI破译病理切片的空间分子信息

本文回顾《AI4S 实战派》第十五期直播内容，核心探讨如何通过AI技术从病理切片的形态学图像中预测隐藏的空间分子信息，并对虚拟细胞、扰动预测以及药物发现等应用方向进行了展望。

此前的系列课程已经覆盖了从DNA/RNA序列到蛋白质三维结构的生命分子理解路径，而本期内容则将研究尺度升级到组织层面，探索AI在组织病理分析中的应用。直播中，主讲专家围绕AI与空间生物学展开讲解，从病理切片与空间组学的基础概念出发，逐步介绍了H&E图像预测空间转录组的建模路径、病理-组学基础模型，以及虚拟细胞、虚拟器官相关技术，并在真实数据集上完整演示了全流程操作。本次直播的核心问题是：AI能否从组织的形态特征中，挖掘隐藏在空间维度的分子信息？观众可通过相关平台回看本次直播内容。

临床中常用的苏木精-伊红染色（H&E）病理切片，能够直观展示细胞形态、组织排列以及病灶区域，是病理诊断的核心依据之一。但组织形态仅仅是生命信息的一部分，无法涵盖全部分子层面的特征。以乳腺癌为例，HER2、ER、PR三个分子标志物的状态直接决定了靶向治疗的可行性，而三阴性乳腺癌（三个标志物均为阴性）往往只能依赖化疗方案，可见分子状态对治疗路径的决定性作用。

空间转录组等技术可以进一步揭示组织中不同位置的基因表达情况、表达量高低，以及分子信息的空间分布规律。但空间组学实验需要专门的组织处理流程、检测仪器，成本和时间投入都较高。现实中，大量病理切片都拥有丰富的H&E图像数据，但却缺乏对应的空间分子检测结果，因此催生了一个核心需求：能否利用已有的大量病理图像，学习形态与分子信息之间的关联，再通过AI模型从新的病理切片中预测其隐藏的空间分子信息。

通过H&E图像预测对应位置的基因表达，并不是一个简单的图像分类任务。早期的研究大多采用判别式建模思路：将病理图像切割为多个图像块，通过图像编码器提取特征后，直接回归对应的基因表达量。随着研究深入，模型开始考虑空间邻域信息与基因之间的关联——一个采样点并非孤立存在，周围组织的形态特征也能提供重要的参考线索。

但需要注意的是，形态相似的组织区域，背后可能对应完全不同的分子状态。如果判别式方法单纯使用均方误差（MSE）等回归目标进行训练，很容易将不同分子状态的差异“平均掉”，无法准确捕捉个体差异。因此，生成式方法逐渐进入该领域。

以扩散模型、流匹配为代表的生成式模型，不再只输出一个确定的基因表达结果，而是学习在给定组织形态的前提下，分子表达可能存在的变化范围与分布规律。给出一个单一答案，与学习答案的可能范围，二者的价值和应用场景有着本质区别。

早期的研究主要解决的是单个采样点（spot）内的分子信息预测问题，而后续的研究方向则进一步升级，尝试实现单细胞层面的分子信息预测。传统的空间转录组技术中，一个spot往往包含多个细胞，只能提供相对粗粒度的空间分子信息。因此，研究者开始尝试将病理图像与更高分辨率的空间组学、单细胞数据进行对齐，从而实现单细胞层面的分子表达预测。

与此同时，病理领域也进入了基础模型阶段。本次直播中介绍了多款病理基础模型，以及将病理图像与空间转录组进行对齐的相关工作。这类模型的核心思路正在从单纯学习病理图像的外观特征，转向同时理解形态与分子信息之间的关联。相关团队正在开展的单细胞级对齐研究，也将这一方向推向了更精细的尺度。

这里需要明确一个重要边界：并非所有的分子信息都能通过组织形态进行准确预测。部分基因的表达与组织形态高度相关，可以通过病理图像获得较好的预测效果；但也有一些分子信号与形态特征关联较弱，仅依靠病理图像很难准确恢复。专家特别强调，形态特征能够提供的分子信息存在客观上限，AI只能挖掘形态中隐藏的分子线索，无法凭空创造出形态之外的分子信息。

当我们能够从单张病理切片中获取更多分子信息后，一个更具前瞻性的问题随之而来：如果已经明确细胞和组织当前的状态，能否预测其受到外界干预后的变化？

基于这一需求，直播重点介绍了虚拟细胞、虚拟器官与扰动预测相关技术。现实中的药物筛选、基因敲除等实验，往往需要通过细胞系、类器官等体系观察扰动前后的变化，不仅成本高昂，而且周期较长。如果AI能够学习“扰动前—扰动后”的关联规律，就可以先在计算机中进行模拟验证，为后续的实体实验提供候选方向，大幅提升研发效率。

而空间信息在这一方向中尤为重要。单细胞数据能够揭示单个细胞的自身状态，但无法体现细胞所处的空间位置、周围的细胞组成，以及邻域环境对细胞状态的影响。空间生物学则完整保留了这些信息，因此相关专家提出，未来的重要研究方向之一是整合多模态空间信息，并探索从二维切片走向三维组织、虚拟器官乃至更复杂的生命系统。

直播的最后环节，演示了病理图像预测空间转录组的完整流程。本次案例使用了HER2ST数据集的一个子集，包含3位患者的病理切片，其中2位患者的切片用于模型训练，剩余1位用于预测，任务被简化为预测6个特定基因的表达量。

值得一提的是，演示并没有直接使用复杂的病理基础模型，而是从最简单的图像特征与岭回归模型开始，让观众直观地理解模型如何从病理图像逐步演进到空间分子预测，再逐步深入了解判别式、生成式以及基础模型等不同的技术路线。本次实操也再次说明，在AI4S的实践过程中，从数据划分、图像预处理，到模型选择、预测指标设计，再到结果评估，每一个环节都需要结合具体的科学问题进行针对性调整。

本次演示的相关代码和notebook已经开源，感兴趣的读者可以通过公开渠道获取。

《AI4S实战派》的生命科学模块共包含五期课程，覆盖了从序列、结构到细胞、分子、组织的完整尺度线。此前的课程分别围绕蛋白质序列建模、蛋白质功能预测、RNA折叠破解、AlphaFold范式解析等主题展开，而本期则聚焦AI与空间生物学的结合应用。

通过这一系列课程可以看到，AI正在帮助科学家更深入地阅读和理解生命信息，但生命科学问题的解决仍然需要模型、数据、科学规律与实体实验的共同配合。

下一个核心研究课题由此浮现：AI能否进一步参与到新药发现的全流程中？目前，《AI4S实战派》的药物发现专题正在筹备中，该模块将关注靶点与分子表征、分子生成与优化、候选药物筛选与验证等多个议题，欢迎有兴趣的同仁参与共创。